Наследствен ангиоедем (НАЕ)

📋 Какво е наследственият ангиоедем?

Наследственият ангиоедем е автозомно-доминантно заболяване, причинено в повечето случаи от дефицит или дисфункция на C1-инхибитора (C1-INH) — протеин, регулиращ активирането на комплементната система, контактната система за коагулация и фибринолизата. При недостатъчна активност на C1-INH се отделя свръхколичество брадикинин, мощен вазоактивен пептид, водещ до повишена съдова пропускливост и оток.

За разлика от алергичния ангиоедем, НАЕ не се медиира от хистамин и не се повлиява от антихистамини или кортикостероиди — различие с критично диагностично и терапевтично значение.

🩺 Симптоми

НАЕ се проявява с рецидивиращи атаки на оток. Честотата е различна — от няколко пъти седмично до веднъж годишно. Атаките обикновено достигат максимум за 24 часа и отзвучават за 2–5 дни.

• Подкожен оток – небодлив, нечесащ се оток на лицето (особено около очите и устните), ръцете, краката, гениталиите; за разлика от алергичния — без уртикария (копривна треска).
• Абдоминални атаки – тежки спазматични болки в корема, гадене, повръщане, диария; причинени от оток на чревната стена. Чести погрешни диагнози: апендицит, непроходимост.
• Ларингеален оток – прогресивна дрезгавост, затруднено преглъщане, задух, стридор; животозастрашаващ при прогресия до пълна обструкция на дихателните пътища.
• Продромални симптоми – много пациенти усещат предупредителни знаци преди атака: умора, характерен мраморен кожен обрив (erythema marginatum), тревожност.

🔬 Причини и генетика

НАЕ тип I и II се причиняват от мутации в гена SERPING1 на хромозома 11q12-q13.1, кодиращ C1-инхибитора. Описани са над 700 различни мутации.

• Автозомно-доминантно наследяване – достатъчна е само една мутирала копия на гена; рискът за предаване на всяко дете е 50%.
• De novo мутации – ~25% от случаите нямат фамилна история; мутацията е нова в засегнатия индивид.
• Провокиращи фактори – естрогени (контрацептиви, бременност), стрес, травма (включително дентални процедури), инфекции, ACE-инхибитори.

Ключовата патофизиологична молекула е брадикинин — неговото свръхпроизводство поради некотролирана активация на калекреин-кининовата система е директна причина за съдовия оток.

🔍 Диагноза

• Нива на C4 в серума – понижени при НАЕ тип I и II дори между атаките; ефективен скринингов тест.
• Количествен анализ на C1-INH – намален при тип I; нормален или повишен при тип II.
• Функционален анализ на C1-INH – нарушена функция при тип II при нормални количествени нива; задължителен при съмнение за НАЕ.
• C1q нива – нормални при НАЕ (за разграничаване от придобит ангиоедем с C1-INH дефицит).
• Генетично изследване – потвърждава диагнозата и вида мутация; необходимо за семеен скрининг.

💊 Лечение

Лечението на НАЕ има три стълба: лечение на острата атака, краткосрочна профилактика (преди провокиращи процедури) и дългосрочна профилактика.

Лечение на острата атака:

• C1-INH концентрат (Berinert, Cinryze, Ruconest) – интравенозно или подкожно заместване на дефицитния протеин; бърз ефект в рамките на 30–60 минути.
• Икатибант (Firazyr) – подкожен антагонист на брадикининовия В2 рецептор; блокира действието на брадикинина директно.
• Калекреинов инхибитор (Kalbitor/ecallantide) – одобрен в САЩ; блокира производството на брадикинин.

Дългосрочна профилактика:

• Подкожен C1-INH (Haegarda) – на всеки 3–4 дни; значително намалява честотата на атаките.
• Ланаделумаб (Takhzyro) – моноклонално антитяло срещу плазмен калекреин; подкожно на всеки 2–4 седмици; показва >80% намаление на атаките.
• Дистанансен (Alhemo) – РНК интерференция, намаляваща синтеза на прекаликреин; подкожно веднъж месечно.
• Транексамова киселина и даназол – по-стари средства, все по-рядко използвани поради профила на нежелани ефекти.

🛡️ Превенция и прогноза

• Идентифициране на провокиращите фактори – избягване на стрес, естроген-съдържащи контрацептиви и ACE-инхибитори.
• Краткосрочна профилактика – C1-INH концентрат преди дентални, хирургични или ендоскопски процедури.
• Носене на медицинска идентификация – гривна или карта с диагнозата и необходимото лечение при спешност.
• Обучение на пациента и семейството – разпознаване на симптомите и самостоятелно прилагане на лечение при атака.
• Генетично консултиране – при планиране на бременност.

С модерните терапии прогнозата при НАЕ е значително подобрена. Повечето пациенти с добра профилактика и бърз достъп до лечение на атаките водят нормален активен живот.

⚠️ Усложнения

• Асфиксия при ларингеален оток – водеща исторически причина за смъртност при НАЕ; до 40% от нелекуваните пациенти умират от ларингеален оток.
• Остър корем с ненужна операция – абдоминалните атаки имитират хирургична спешност; много пациенти са оперирани погрешно преди поставяне на диагнозата.
• Тежко намалено качество на живот – непредсказуемостта на атаките ограничава работоспособността, социалния живот и психичното здраве.
• Бъбречно засягане – при дългосрочна употреба на даназол.
• Влошаване по време на бременност – бременността може да увеличи честотата и тежестта на атаките; необходимо е специализирано проследяване.

📚 Източници

• Orphanet – Hereditary angioedema (ORPHA:91378) — www.orpha.net
• NORD – National Organization for Rare Disorders: Hereditary Angioedema
• ESID – European Society for Immunodeficiencies HAE guidelines — esid.org
• Cicardi M et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency. Allergy. 2012.