Амилоидоза

📋 Какво е амилоидозата?

Амилоидозата не е единична болест, а събирателен термин за над 30 различни заболявания, при всяко от които специфичен протеин придобива патологична бета-листна конформация и се отлага извънклетъчно под формата на амилоидни фибрили. Тези отлагания са устойчиви на разграждане от протеазите на организма и прогресивно разрушават тъканите.

Амилоидозата е наречена на латинската дума за нишесте — амилум — поради характерното оцветяване с йод, наблюдавано от Рудолф Вирхов през 1854 г.

🩺 Симптоми

Симптомите зависят от вида амилоид и засегнатите органи. Началото обикновено е коварно и неспецифично.

Сърдечни симптоми (характерни за ATTR и AL):

• Сърдечна недостатъчност – задух при усилие и в покой, отоци на краката; рестриктивна кардиомиопатия поради инфилтрация на миокарда.
• Аритмии – предсърдно мъждене, AV блоки; повишен риск от внезапна смърт.
• Хипотония при изправяне – ортостатична хипотония поради автономна невропатия и намален сърдечен дебит.

Бъбречни симптоми (характерни за AL и AA):

• Нефротичен синдром – масивна протеинурия, отоци, хипоалбуминемия; прогресира до хронична бъбречна недостатъчност.

Неврологични симптоми (характерни за ATTR и AL):

• Периферна полиневропатия – изтръпване, парене и болки в ръцете и краката; по-изразена в долните крайници.
• Автономна невропатия – импотентност, диария/запек, нарушено изпотяване.
• Синдром на карпалния тунел – чест ранен симптом при wt-ATTR амилоидоза, особено при двустранен и при мъже над 60 г.

Други симптоми:

• Макроглосия (уголемен език) – характерна за AL амилоидоза; затруднява говора и преглъщането.
• Периорбитална пурпура – „очила на ракун"; спонтанни кръвоизливи около очите при лек удар; характерна за AL амилоидоза.
• Хепатоспленомегалия – уголемяване на черния дроб и далака.
• Умора и загуба на тегло – неспецифични, но чести ранни симптоми.

🔬 Причини и видове

Всеки тип амилоидоза се причинява от специфичен прекурсорен протеин:

• AL амилоидоза – моноклонален имуноглобулин (лесни вериги), произведен от клонална плазмоцитна популация (свързана с множествен миелом или MGUS).
• Наследствена ATTR (hATTR) амилоидоза – мутации в гена TTR на хромозома 18q12.1, кодиращ транстиретина; описани са над 130 мутации; честа мутация V30M е ендемична в Португалия, Швеция и Япония.
• Сенилна ATTR (wt-ATTR) амилоидоза – дивотипен (немутирал) транстиретин; засяга предимно мъже над 60–70 г.; вероятно недооценена причина за сърдечна недостатъчност.
• AA амилоидоза – серумен амилоид А (SAA), остра фазова реакция; вторична при ревматоиден артрит, болест на Крон, фамилна средиземноморска треска, хронични инфекции.
• Aβ2M амилоидоза – бета-2 микроглобулин; при пациенти на дългосрочна диализа; засяга ставите и костите.

🔍 Диагноза

• Биопсия с Конго червено оцветяване – златен стандарт; амилоидните отлагания показват характерна яблъчнозелена двойна рефракция при поляризирана светлина. Биопсия на мастна тъкан от коремна стена е минимално инвазивна алтернатива (~80% чувствителност).
• Имунохистохимия и масспектрометрия – определяне на вида амилоид (типизиране); задължително преди лечение.
• Имунофиксационна електрофореза на серума и урината – открива моноклонален протеин при AL амилоидоза.
• Свободни леки вериги в серума – чувствителен маркер за AL амилоидоза.
• Генетично изследване за TTR мутации – при съмнение за hATTR.
• Сцинтиграфия с технеций (99mTc-DPD/PYP) – неинвазивна диагноза на ATTR кардиомиопатия с висока специфичност; може да замести биопсията при неналичие на AL.
• Ехокардиография и МРТ на сърцето – рестриктивен физиологичен модел, характерно „мерцане" на миокарда при ехо; гадолиниево отложение при МРТ.
• Биомаркери – NT-proBNP и тропонин; повишени при сърдечна амилоидоза; използват се за стадиране и прогноза.

💊 Лечение

Лечението е насочено към специфичния тип амилоидоза и цели намаляване производството на прекурсорния протеин, стабилизиране на амилоидния протеин и симптоматична подкрепа.

AL амилоидоза:

• Химиотерапия на базата на бортезомиб – схеми като VCd (бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон) или VDd (+ даратумумаб); целят унищожаване на клоналните плазмоцити и намаляване на производството на патологични леки вериги.
• Даратумумаб (Darzalex) – анти-CD38 моноклонално антитяло; в комбинация с VCd значително подобрява хематологичните отговори.
• Автоложна стволовоклетъчна трансплантация – при подходящи пациенти без тежко органно засягане.

ATTR амилоидоза:

• TTR стабилизатори – тафамидис (Vyndaqel/Vyndamax) и дифлунисал; стабилизират тетрамерната структура на TTR и предотвратяват образуването на амилоид. Тафамидис е одобрен за ATTR кардиомиопатия и показва 30% намаление на смъртността.
• РНК интерференция и антисенс олигонуклеотиди – патисиран (Onpattro), вутрисиран (Amvuttra) и инотерсен (Tegsedi); намаляват синтеза на TTR в черния дроб; показани при hATTR полиневропатия.
• Чернодробна трансплантация – при hATTR; черният дроб е основният производител на TTR; заменен е от съвременните медикаменти при повечето пациенти.

AA амилоидоза:

• Лечение на подлежащото възпалително заболяване; колхицин при фамилна средиземноморска треска; биологични терапии (IL-1 инхибитори) при рефрактерни случаи.

🛡️ Превенция и прогноза

• Генетично консултиране – при hATTR амилоидоза; скрининг на родственици за идентифициране на носители преди поява на симптоми.
• Контрол на хронични възпаления – при пациенти с ревматоиден артрит, болест на Крон и фамилна средиземноморска треска; ранното лечение намалява риска от AA амилоидоза.
• Редовен скрининг при носители на TTR мутации – ехокардиография и неврологична оценка за ранна диагноза и лечение.

Прогнозата варира значително в зависимост от вида амилоидоза, засегнатите органи и стадия при диагнозата. AL амилоидозата с тежко сърдечно засягане има лоша прогноза без лечение, но съвременните терапии значително подобряват преживяемостта. ATTR амилоидозата с тафамидис и новите РНК-базирани терапии е с добра прогноза при ранно начало на лечение.

⚠️ Усложнения

• Терминална сърдечна недостатъчност – водеща причина за смъртност при AL и ATTR амилоидоза.
• Терминална бъбречна недостатъчност – изисква диализа при AL и AA амилоидоза.
• Тежка периферна невропатия – загуба на двигателна и сетивна функция; инвалидизация при hATTR.
• Нарушения на кръвосъсирването – дефицит на фактор X при AL амилоидоза; повишен риск от кървене.
• Инсулт – тромбоемболизъм при предсърдно мъждене; по-висок риск поради нарушена антикоагулация при амилоидна инфилтрация.
• Малабсорбция – при стомашно-чревна амилоидна инфилтрация; значителна загуба на тегло и хранителни дефицити.

📚 Източници

• Orphanet – Amyloidosis (ORPHA:767) — www.orpha.net
• NORD – National Organization for Rare Disorders: Amyloidosis
• Mayo Clinic – Amyloidosis
• Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis. Am J Hematol. 2020.